? ? ? ?近日,南方科技大學生物醫學工程系微流控-生物材料課題組與深圳大學、常州大學、復旦大學等單位合作,發現了一類多臂抗生素,在探索多重耐藥細菌感染治療方面取得了重要進展。相關研究結果以“Multi-armed antibiotics for Gram-positive bacteria”為題,發表在Cell Host & Microbe上。由于該工作的重要性,該文章被選為Cell Host & Microbe雜志本期特色文章(Featured Article)。Cell Host & Microbe雜志還同時發表同期Preview文章對該工作進行評論。 ? ? ? ?細菌耐藥性是當前全球最緊迫的公共衛生威脅之一,每年都有數十萬人因金黃色葡萄球菌等細菌的耐藥性而喪生。這些耐藥菌株引發的感染幾乎無法治療,給臨床醫學帶來了巨大的挑戰。因此研發新的抗生素以克服細菌耐藥性成為了科學家們需要攻克的難題。團隊發現了一類在結構上與現有抗生素結構不同的新型多臂抗生素(multi-armed antibiotics, MAAs)。MAAs對多重耐藥的革蘭氏陽性菌表現出卓越的抗菌活性。其抗菌機制涉及MAAs與革蘭氏陽性菌的選擇性相互作用,以及對細胞壁組裝的抑制作用。該發現為有效對抗多重耐藥細菌感染提供了一種新的策略,并為進一步開發新一代抗生素提供了有力的基礎。 ? ? ? ?該研究的靈感來自于前期發現的抗菌分子——四[4-(4′-羧基苯基)苯基]乙烯(E-4PBA)。E-4PBA是由一個核心和四個臂結構組成的多臂分子(multi-armed molecules, MAMs)。該團隊對MAMs的核心和臂結構進行了篩選和構效關系研究,成功在50種MAMs中篩選出八種有效的潛在抗生素。這些潛在抗生素的核心結構為乙烯(E)、碳原子(C)、苯(B)、氮原子(N)或三嗪(T),臂結構為4-苯基苯甲酸(PBA)、4-乙烯基苯甲酸(VBA)或4-乙炔基苯甲酸(EBA)。MAAs對革蘭氏陽性菌具有優異的抗菌活性,其中具有N核心和三個PBA臂的分子(N-3PBA)表現出了最為顯著的抗菌效果,其最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)可以達到0.008 μg/mL,遠低于傳統抗生素和其他已報道化合物的MIC值。 ? ? ? ?該團隊選取N-3PBA分子對其抗菌機理進行了深入研究。熒光成像結果顯示,N-3PBA能夠選擇性地與革蘭氏陽性菌發生相互作用,增加革蘭氏陽性菌的熒光強度;而革蘭氏陰性菌由于其外膜的存在,阻止了N-3PBA的進入。結構光照明熒光顯微成像結果顯示N-3PBA與細胞壁和細胞膜染料呈現共定位效果,表明N-3PBA主要定位于細菌的細胞被膜位置。TEM和SEM結果顯示N-3PBA主要引起分裂期細菌的細胞壁(尤其是橫隔部位細胞壁)的顯著增厚。進一步的細胞實驗揭示了MAAs通過靶向細胞壁合成通路中的脂質載體來抑制細胞壁的組裝,包括抑制肽聚糖和磷壁酸的生物合成。 ? ? ? ?MAAs可以有效對抗多重耐藥的革蘭氏陽性菌。MAAs對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)具有優異的殺菌性能。在體外殺菌實驗中,MAAs能夠殺滅>99.99 %的MRSA,其殺菌性能遠遠優于萬古霉素。在體內實驗中,MAAs在MRSA引起的傷口感染和敗血癥模型中展現了優異的治療效果。與此同時,MAAs還展示出良好的生物安全性、生物利用度、代謝穩定性以及選擇性。因此MAAs可能成為治療多重耐藥細菌感染的潛在抗生素。 ? ? ? ?總之,作者不僅發現了八種用于治療多重耐藥細菌感染的潛在抗生素,還為新型抗生素的設計和篩選提供了新的化學骨架(multi-armed?chemical?scaffold, MACS)。這一成果對于人們對抗日益嚴峻的細菌耐藥性問題具有重要意義。 ? ? ? ?該研究得到了國家重點研發計劃、深圳市科技計劃、國家自然科學基金和廣東省重大人才引進項目等項目的資助支持。 ? ? ? ?原文鏈接:https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00259-7