? ? ? ?感受器神經元在根據環境變化（適應性）的能力上取代了人造傳感器，但其基本機制仍然是感受神經科學中的傳統挑戰。為了研究這種適應過程，宋卓異博士構建了感受受體的多尺度計算模型，旨在將信號傳導動力學從分子到系統層面聯系起來。

? ? ? ?在6月12日的講座中，來自復旦大學類腦智能科學與技術研究院（ISTBI）青年研究員，宋卓異博士介紹了多尺度建模方法，以及所揭示的一種隨機的自適應采樣機制。該講座主要分為感知系統自適應與隨機自適應采樣機制兩部分。在開始之前，先讓我們欣賞一下宋卓異博士的代表作成果吧。

 

代表性成果1：揭示光感受器感知大范圍光強變化的自適應機制

照相機vs人眼

? ? ? ?照相機光圈小時，進光量小，能看到亮處的背景，但暗處的背景細節會丟失；相反，照相機光圈大時，進光量多，能看到暗處的背景，亮處的背景會引起系統（即芯片）的飽和，從而導致亮處細節信息丟失。

? ? ? ?然而人眼并不會有這種問題。那么，動物是如何實現這種大范圍的、動態的感光范圍呢？這種思想能否用于仿生眼的構建呢？

? ? ? ? 解決方案：構造從微觀到宏觀的光感受器仿生模型。

? ? ? ?圖中左上角為果蠅的光感受器的細胞（可感受單光子信號），右上角為一個單光子所產生的QB（Quantum Bump）的電流信號。在整合電流信號時，一個光子到一個Quantum Bump電荷間的放大倍數是6000。這樣的機制，就可以讓動物在極暗光的環境下看到物體，這是現在的照相機所做不到的。從宏觀角度來看，在千億數量的光子情況下，仿生神經元模型依然能夠正常運作。

? ? ? ?上圖的左上角圖中底部NS為光強序列，黑線為實驗測的光感受器的響應，紅線為模型的仿真結果。可以看到，模型的復現結果非常好，而且該模型無需進行參數調整。現在，讓我們打開這個白箱模型，來進一步看其內部的運作機制。該模型是如何解釋神經元擁有大的高動態感光范圍。這里我們提出了四個機制（右上角圖中，黃字為新提出的創新機制），具體細節見本文硬件層面分析。下方的兩個子圖中表示了捕食者蒼蠅與被捕食蒼蠅的光感受器之間的區別：捕食者蒼蠅第一層感光神經元的視覺反應比被捕食蒼蠅的反應要快，這與其生存壓力息息相關。

 

代表性成果2：光感受器微跳視機制幫助復眼抵消運動模糊

? ? ? ?光感受器遇光會發生抖動（微跳視）的現象，即也擁有壓力感知器的特性。這令人驚訝！因為這種抖動現象通常是在壓力感知器或聽力感知器上存在。2012年Hardie和Franze初次在光感受器上發現微跳視現象，其成果發表在Science上。但是這種微跳視現象對視覺產生什么樣的影響呢？我們知道，拍照時照相機的抖動會造成糊片；那么本來果蠅復眼看到的就是馬賽克圖像，如果再加上感受器的抖動現象，這不會讓復眼看到的圖像更糟糕嗎？當然實驗證實，果蠅擁有高分辨率的視覺行為。那么微跳視到底是怎么樣影響視覺的呢？

微跳視可以調制光信號的變化

? ? ? ?圖中上排顯示，當兩個光點經過感受野時，峰谷差值小，這會使果蠅把經過的兩個光點當成一個光點。圖中下排顯示，微跳視使感受野移動，使得峰谷差值變大，從而果蠅能更容易的區分兩個光點，增加空間分辨率。

Part1 感知系統自適應（sensory adaptation）：

? ? ? ? 神經元具有自適應性，即不斷的刺激輸入的情況下，神經元放電輸出會隨時間減少。那么如何理解這種自適應，它是如何產生的？

? ? ? ?根據Marr’s?three levels of analysis（三級計算理論分析框架），即一個系統需要從以下三個層次進行研究：

1.計算理論（計算目標是什么？）

2. 算法（如何設計算法，來實現輸入輸出映射關系？）

3. 硬件實現（芯片或生物學系統如何物理實現？）

? ? ? ?對于光感受器系統，我們需要從以上三個層面來理解系統。傳統的方式是自頂到下進行分析。即首先明確：感知自適應的計算目標是什么，是什么原則決定著感知自適應。

? ? ? ?物理學家們過去曾對此提出三種不同的理論：1）需要把能量提供給新穎的事件，自適應的計算目標是為了在新穎事件上保持注意力；2）不變的信號不含有信息，自適應是為了移除冗余信息；3）自適應是為了最大化神經元所刻畫的信息量。

? ? ? ?下面我們集中于第三個理論，即信息最大化理論（information maximization theory），展開討論。

? ? ? ?光信號在大腦中處理過程的框架如下：

? ? ? ?如何最大化得到輸出的信息？即在輸出范圍（dynamic range K）有限的情況下，如何設計Pn(neural filter神經元)使R（信息量）最大。

? ? ? ?下面是基于信息最大化理論的兩種預測：

? ? ? ?預測一：假設channel noise與neural filter相互獨立，可在neural filter上增加G增益，使得R'大于R，如下圖所示。（Brenner et al. 2020）

? ? ? ?預測二：neural filter的自適應濾波性質。如下圖所示，高信噪比情況下，neural filter的頻譜特性與輸入譜成倒數關系，具有高通或帶通的濾波器特性；而低信噪比情況下，neural filter的頻譜特性與輸入譜成正比關系，具有低通的濾波器特性。（Sharpee et al.證明，自適應濾波有利于視覺皮層的信息傳輸。）

? ? ? ?這個框架的局限性：

1.自適應濾波為確定性過程，忽略了神經元本身具有隨機性的量綱。

2.假設中channel noise與neural filter是獨立關系，才能最大化信息，但如果Pn和G是相關關系時，在Pn上添加G，就相當于在Nc上添加G，就會相互抵消，導致R沒有增大。

3.沒有說明filter低通到高通變化過程以及具體機制。

? ? ? ?在從三級計算理論框架自頂向下的研究中我們遇到了局限性，那么自底向上的研究能不能突破這些局限性呢？

? ? ? ?物理學家Yakov Frenkel認為:“一個好的復雜系統的理論模型，需要突出其中重要的特點而忽略不重要的細節。”但是在研究的時候，我們很難知道哪個是重點哪個不是重點。因此，我們采用自底向上的方法先去研究現象，看能否在其中找到重要與不重要的信息。這里需要一個系統讓我們能夠采用自底向上的模式，這就需要系統滿足自適應和足夠的背景知識讓我們來構建模型兩個條件。我們最后選擇了果蠅光感受器，因為它具有強大的光自適應能力，一個神經元可處理任意光強。過去的研究工作主要集中在兩個領域，其中物理學家通過自頂向下的方式研究，通常提出計算理論來預測神經元的機制，而生物學家通過做各種實驗來研究生物物理機制。宋卓異博士提出構建全細胞（whole-cell）模型（即生物物理模型，從基因分子層級開始搭建系統直到搭建到細胞模型并將映射出輸入輸出的關系為止）來將兩個領域的工作聯系起來，填補這兩個領域之間的空白。

硬件層面分析：

? ? ? 果蠅光感受器的模型：左圖為一個胞體（非感光部分）與微絨毛（感光部分，數量為三萬個），中間圖表示微絨毛的分子反應網絡，將光子轉導為電流響應（右圖，Quantum Bump）。主要針對單細胞對于單光子相應的過程來構建分子反應鏈，這并不是系統模型，不能模擬細胞在持續響應光子輸入情況下的輸出。

? ? ? ?上圖為宋卓異博士設計的一套模型系統，能夠將整個光感受器的輸入映射到電壓信號的輸出，共分4個環節：

1.三萬個微絨毛吸收光子的過程。

2.對于每個微絨毛，都有一系列的分子反應鏈的模型來轉導光子的能量。

3.仿真三萬個微絨毛所產生的光電流并集成起來輸入到胞體上。

4.使用Hodgkin-Huxley模型模擬胞體上的鉀離子通道的動態特性來產生電壓信號。

? ? ? ?圖中顯示了在不同的光強序列、暗光、亮光條件下，真實神經元的響應結果與模型仿真結果十分接近。而且模型具有無需調參，擴展性好的優點。

? ? ? ?在具有一個比較好的模型的情況下，我們可以打開模型，向三級計算理論分析中的上面兩層前進。首先我們對計算理論分析的最下層hardware implementation進行分析。模型可以響應一個光子輸入序列，這是之前業內沒做過也是實驗中做不到的，因為微絨毛太小，不能夠測得單個微絨毛對于光子序列的響應，只有在計算機仿真里可以看到每個微絨毛對光子響應序列的反應動態。分析提出了使光感受器有大范圍感光能力的4個機制：

1.大量微絨毛來感光。

2.單光子反應的不應期。

3.單光子響應，暗光響應大，亮光響應小，Quantum Bump(QB) Adaptation亮光暗光反應相差可達50倍。

4.在反應過程中，內部為隨機機制。

? ? ? ?其中紅色的兩項機制為宋博士提出的新的機制。傳統觀點認為這兩點都不利于信息編碼，反應不應期會丟失信息，隨機過程會降低信噪比。然而，這并不全面，這兩點對于系統的自適應是十分有益的。

算法層面分析：????

? ? ? ?Jhon Von Neumann認為參數個數多的復雜模型擬合數據好并不能說明什么，所以簡化模型更能方便研究其內部機制而且有利于構建大型仿真系統。根據四個機制簡化模型，減少原參數數量（50個）到4個關鍵參數，即絨毛的數量，光子到來到響應的延遲（Delay），Quantum Bump(QB)形狀，兩個QB之間的時間間隔即不應期。 ????

? ? ? ?上圖表示反應不應期分為兩種情況：光子在不應期期間到來，光子會被丟失；光子在不應期之后到來，會形成QB。

? ? ? ?圖A為不同隨機量的分布，圖B為在不同的光強條件下，QB的Interval有自適應的調節，即在暗光條件下，更趨向于long tail的分布，在亮光條件下更趨向于不應期的分布。

Gain control by refractory sampling分析：

? ? ? ?QE(quantum efficiency)為光子形成QB的比例。由于這種bump interval分布的自適應，使得系統擁有自動增益控制機制：在暗光條件下，每個光子都可產生QB，所以QE為100%。而強光條件下，光子會通過不應期丟掉，QE會下降（可降至1%）。

Adaptive filtering分析：

? ? ? ?通過分析transfer function，由于隨機的反應不應期得出adaptive filtering的機制：在暗光條件下，圖中標記叉號的大括號中反應不應期的那項為0，即大括號中只剩下1，所以transfer function為低通，主要由QB頻譜決定。在亮光條件下，反應不應期不為0，所以具有帶通性質。 ????

? ? ? ?這樣也就復現了之前信息最大化的兩個預測，先前也提到了理論框架的局限性，現在來看看該模型是否克服局限性：

1.沒有假設noise和filter是否獨立，無論獨立與否都可產生自適應性。

2.通過refractory（不應期） sampling來解釋了高通與低通轉換機制。

3.對于先前忽略隨機性的局限性，提出了隨機性對于信號處理的重要性。

不應期的隨機性分析：

? ? ? ?根據奈奎斯特定理（Nyquist's?Theorem），還原圖像，采樣頻率需大于2倍的原頻率，采樣的信號才不會失真。采樣頻率低于原頻率2倍時，會出現圖B中的圓圈即為混疊效應也稱為振鈴效應。隨機采樣可以消除振鈴效應，不過與噪聲要有權衡。在視覺上，噪聲可以通過平均消除，不過在感受器上形成的振鈴效應是無法消除的。在時間上來也存在振鈴效應問題（下圖）。隨機性的不應期（黑線）不容易產生震蕩，然而確定性的不應期（灰線）容易產生震蕩（類似于振鈴效應的圓圈）。

自然界物種的自適應分析：

? ? ? ?捕食蒼蠅比被捕食蒼蠅的神經元反應要快，響應快三倍，具有以下幾種機制：

1. 單光子響應QB窄（圖中紅色曲線，顯示捕食者蒼蠅QB分布比被捕食者蒼蠅窄）。

2. 不應期分布窄（圖中黃色區域，顯示捕食者蒼蠅不應期的分布比被捕食者蒼蠅窄）。

3.?微絨毛數量多（捕食者蒼蠅擁有9萬個微絨毛，而被捕食者蒼蠅只擁有3萬個）。

Part 1 總結：

1. 構建全細胞模型，可以把神經元的輸入與輸出都映射出來。

2. 有2個創新發現，亞細胞反應不應期可以作為強大的自動增益控制以及自適應的filtering機制；隨機采樣有利于應對信號處理的抗混疊。

3. 四個隨機自適應采樣機制也解釋了自然界不同物種之間的神經元響應的不同特性。

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Part 2 隨機自適應采樣機制:

? ? ? ?先前提到模型解決了理論框架所存在的3個局限性，不過沒有說明到底是什么樣的刺激可以讓神經元編碼信息最大化。

? ? ? ?從傳統的框架來分析，如何設計Sp來讓R最大化。通過信息論可以得到一定是高斯白噪聲來讓Sp最大化，因為高斯白噪聲是一定的帶寬下含信息量最大的信號。但是生物學家（Rleke et al. 1995）通過實驗得出前端感知的神經元并不是對高斯白噪聲響應最強烈而是對自然信號響應最強烈（是高斯白噪聲的2到6倍）。

? ? ? ?然而一直沒有機理解釋為什么對自然信號的響應更強烈，直到宋卓異博士使用模型系統解釋了其中的原因（Song & Juusola，2014）。使用不同的輸入信號來刺激模型，圖（c）中顯示神經元可以對自然信號編碼更多的信息。這是因為在自然光信號中，暗光信號附近很大概率還是暗光信號（而高斯白噪聲相鄰兩點是不相關的），在連續的暗光信號時期，系統內部的微絨毛更容易從反應不應期之中恢復過來，從而采樣更多的光子，編碼更多信息。這也說明了光感受器對于變化的光強序列處理能力很強。對于動物來說，它們可以利用時空相關性來進行信息編碼。那么到底是什么樣的信號才能驅動光感受器呢？

? ? ? ?于是我們設計了各種不同頻段高斯白噪聲以及pink noise等。圖中黑色線為輸出，彩色線為輸入。在紅色區域的兩段對比可以看到，感受器對于高斯白噪聲（右下角紅色區域）反應不強，而對于五指山似(burst)的輸入（左上角紅色區域）反應強烈。那么動物是如何與環境互動來獲得五指山一樣的信號呢？

? ? ? ?通過對比動物三種不同的方式saccadic walking，linear walking, shuffled walking，發現saccadic walking可以產生burst形狀的信號。其中大片暗光的視覺區域，可以使系統更容易地從不應期中恢復過來，從而編碼更多信息。這就說明動物是可以通過自身行為、跟環境互動來調制光信號，來進行感知。

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最后用Marr的三級計算理論分析來總結講座：

1. Hardware Implementation Level：全細胞模型給出了生物物理的機制。

2. Algorithm Level：全細胞模型的研究設計了算法。

3. Computational theory Level：隨機自適應采樣理論，彌補了傳統理論的不足，可能是神經信息編碼最優采樣方法之一。同時我們也期待新理論的出現。

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Reference:

[1]?Hardie, R. C., & Franze, K. (2012). Photomechanical responses in Drosophila photoreceptors.?Science,?338(6104), 260-263.

[2]?Brenner, N., Bialek, W., & Van Steveninck, R. D. R. (2000). Adaptive rescaling maximizes information transmission.?Neuron,?26(3), 695-702.

[3]?Sharpee, T. O., Sugihara, H., Kurgansky, A. V., Rebrik, S. P., Stryker, M. P., & Miller, K. D. (2006). Adaptive filtering enhances information transmission in visual cortex.?Nature,?439(7079), 936-942.

[4]?Song, Z., & Juusola, M. (2014). Refractory sampling links efficiency and costs of sensory encoding to stimulus statistics.?Journal of Neuroscience,?34(21), 7216-7237.

[5]?Rieke, F., Bodnar, D. A., & Bialek, W. (1995). Naturalistic stimuli increase the rate and efficiency of information transmission by primary auditory afferents.?Proceedings of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences,?262(1365), 259-265.

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文中圖片來源：宋卓異博士講座截圖。

歡迎感興趣的同學與宋卓異老師聯系。宋老師接收博士、碩士、RA申請。

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本文作者：NCC lab 曲由之

校對：劉泉影、宋卓異

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