南科大李凱團隊在近紅外二區成像材料設計及其生物醫學應用中取得多項研究成果

科研新聞 | 2020-10-10

? ? ? ?近日，南方科技大學生物醫學工程系副教授李凱課題組與合作課題組在近紅外二區成像材料設計及其在生物醫學診斷領域中取得多項研究成果進展，相繼在Angewandte Chemie International Edition, Biomaterials, Research等領域內知名期刊發表了4篇論文。研究團隊通過理論計算驗證其設計理念和策略，得到了多種具有近紅外二區光學活性的高性能光聲及熒光成像材料，并將其成功應用于血管成像、腫瘤檢測等研究領域。

酯基修飾的新型半導體聚合物光聲成像示蹤劑，用于監測腫瘤生長

? ? ? ?基于光聲成像在深層組織中具有較低的光散射及較高的時空分辨率等優勢，其已經發展成為一個熱門的研究領域，社會對理想的光聲造影劑的需求也日益增大。然而，由于可以指導構建高效光聲造影劑的理論體系還未被廣泛建立，這在一定程度上限制了光聲成像的發展。為了解決這個問題，李凱課題組聯合香港城市大學及高雄科技大學的合作者，提出了一種基于BDT-TQ結構的新型半導體聚合物分子設計體系，并將其應用于光聲成像。該體系隨著烷氧基苯基、烷基噻吩基、酯基等取代基吸電子能力的增強，分子的最低非占有軌道能級逐漸降低，從而實現了吸收波段從近紅外一區（NIR-I）至近紅外二區（NIR-II）的紅移。其中，酯取代的半導體聚合物分子（BDT-TQE）具有較強的扭曲分子內電荷轉移（TICT）效應，在激發狀態下顯示出極具減弱的熒光以及增強的光聲信號。通過理論計算深入分析BDT-TQE的簡化單元（s-BDT-TQE）后，研究人員發現該分子具有較高的重整能及較低的絕熱能，因而在激發態下可以產生更強的光致非輻射躍遷（PNRD）效應。因此，以BDT-TQE為核心的光聲造影劑顯示出了高效的光熱轉換效率及優良的光聲性能，并成功實現了對4T1皮下腫瘤和HepG2肝原位腫瘤生長的長期監測。該研究團隊與合作者提出的通過對聚合物鏈中TICT效應的調節來增強其非輻射躍遷（PNRD）特性的策略，能夠大大提高半導體聚合物造影劑的光熱轉換和光聲性能，可在活體成像中實現較高的信噪比。

圖1. 通過分子結構設計，提升半導體聚合物的非輻射躍遷效率，利用近紅外二區光聲成像實現對腫瘤生長的長效實時監測。

? ? ? ?相關研究成果發表在化學領域頂級期刊Angewandte Chemie International Edition上。南科大生物醫學工程系2019級碩士研究生查夢蕾為論文第一作者，李凱為論文通訊作者，南科大為論文第一通訊單位。

自組裝包覆策略制備聚集誘導發光納米探針，應用于多尺度近紅外二區血管成像

? ? ? ?近年來，具有聚集誘導發光性質的熒光探針（AIEgens）在生物醫學領域受到了廣泛關注。最常見的水溶性AIEgens制備策略是通過功能性高分子聚合物把疏水的AIE分子包覆成為可以在水中穩定分散的納米微粒。雖然該方法簡單易實施，但其難以達到較好的尺寸與負載率的均一性。因此，開發可實現尺寸均一且負載率穩定的AIEgens的制備策略仍然是一個挑戰。基于此，李凱課題組開發了一種由疏水性供體-受體-供體（D-A-D）核心和親水性聚乙二醇（PEG）鏈構成的兩親性AIEgens（TTB-PEG1000），并與中國科學院深圳先進技術研究院合作團隊實現了其在大動物模型中的成像應用。通過自組裝的策略可得到在水中穩定分散的納米探針（粒徑為35 nm），該探針不僅具備超過1000 nm的最大發射峰和超過10%的熒光量子產率（QYs）的高效光學性能，而且還具備粒徑尺寸均一且穩定的物理性能。研究團隊利用此納米探針，在小鼠和新西蘭兔模型上實現了多尺度近紅外二區熒光成像。成像結果顯示，可實現在體分辨率達到~38 μm, 穿透深度為~1 cm。因此，研究團隊所設計的高效自組裝方策略可有效構建高性能AIE納米熒光探針，對近紅外二區自組裝AIEgens的設計開發及其在血管成像中的應用具有指導意義。

圖2. 自組裝策略制備聚集誘導發光納米探針，實現多尺度近紅外二區血管成像。

? ? ? ?相關研究成果發表在生物材料領域頂級學術期刊Biomaterials上。2018級南科大-哈爾濱工業大學聯培博士研究生李迓曦為論文第一作者，李凱為論文通訊作者，南科大為論文第一通訊單位。

近紅外二區聚集誘導發光探針在靈長類動物中的應用研究

在生物醫學熒光成像中，AIEgens扮演著越來越重要的角色。然而，目前還缺乏深入的毒理研究以及在靈長類動物模型中深層成像評估。針對這一問題，南科大李凱課題組聯合香港科技大學與中科院深圳先進技術研究院合作團隊，共同研究了AIE點在高靜脈注射劑量（已用于臨床的吲哚菁綠，ICG，靜脈注射劑量的30倍以上）的情況下，靈長類動物的血液和組織學分析報告。結果顯示，AIE點在靈長類動物體內代謝35天后各項指標均在正常范圍，證明了該AIE點無生物毒性。利用AIE點的生物安全性及高亮的光學性能，合作團隊成功實現了在靈長類動物體內深度達1.5cm的血管成像，突破了當前近紅外二區熒光成像在毫米級別的限制。因此，基于AIE點的無毒特性以及深層高分辨熒光成像性能，可進一步促進AIE點在臨床前應用及轉化研究。

圖3. 近紅外二區聚集誘導發光探針實現了在靈長類動物體內深度達1.5cm的高信噪比血管成像。

? ? ? ?相關研究成果發表在Research上，該期刊是中國科協與美國科學促進會于2018年共同創辦的國際化、高水平、綜合性、大型英文科技期刊,與Science在同一個網絡出版平臺和數據庫運營，是Science自1880年創刊以來第一本合作期刊。李迓曦為論文第二作者，李凱為論文共同通訊作者，南科大為論文通訊單位。

用新型微流控合成策略制備小于10 nm聚集誘導發光量子點，實現減少肝臟截留及增強腫瘤靶向性

? ? ? ?通過和磷脂雜化得到的AIE點（AIE dots）已經被廣泛應用于生物醫學成像領域。然而，傳統方法制備的AIE點的粒徑通常大于25 nm，該類大粒徑的AIE點由于肝臟、脾臟等器官的截留，往往難以得到理想的成像效果。為解決這一難題，我校生物醫學工程系微流控-納米生物醫學實驗室與李凱課題組合作，通過微流控技術成功將AIE點的尺寸調控至10 nm以下。該項研究利用一種具備雙螺旋混合管道的微流控芯片（管道寬300微米，高60微米）制備AIE納米微粒，該芯片可將管道內流速增至240 mL/h，大大縮短了混合時間，并顯著降低了納米顆粒粒徑（小于10 nm）。研究團隊利用此新型微流控合成策略成功制備了4種不同分子結構的AIE量子點，說明該策略對不同種類AIE分子具有普適性。生物成像結果顯示，相較于>25 nm的AIE點，尺寸更小的AIE量子點可在6小時內將細胞攝取量增加10倍左右；AIE量子點可增強85%左右的腫瘤靶向性，減少35%左右的肝臟截留和55%左右的脾臟截留。這種生物性質上的量子效應說明AIE量子點可能比傳統AIE點（>25 nm）更適合于細胞標記和腫瘤診療方面的應用。